La génétique et la maladie de Parkinson
Il y a 15 ans à peine, l’idée que la maladie de Parkinson puisse être d’origine génétique était considérée comme une hérésie. « Tous les manuels de médecine ou de neurologie affirmaient que la maladie de Parkinson était une maladie sporadique, qu’il n’existait pas de composante héréditaire », rappelle Dr Matthew Farrer, titulaire de la Chaire d’excellence en recherche du Canada sur la neuro génétique et les neurosciences translationnelles de l’Université de la Colombie-Britannique.
Ce point de vue change. Aujourd’hui, il est reconnu que près de 20 régions du génome humain contribuent à la maladie de Parkinson. « Dans sept de ces régions, des mutations de gènes particuliers ont été reconnues ségréger avec la maladie dans les familles et, par conséquent, peuvent annoncer la manifestation de la maladie chez certaines personnes, explique Dr Farrer. Nous avons tous dans notre génome quelque chose qui nous prédispose à une maladie ou à une autre. La maladie de Parkinson est un exemple parmi tant d’autres. »
Généticien moléculaire et neuro scientifique ayant un intérêt particulier pour la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy, Dr Farrer invite les personnes atteintes et les membres de familles qui ont des antécédents de la maladie de Parkinson à donner du sang et à fournir des renseignements cliniques de base et sur les antécédents familiaux. Il cartographie ensuite les mutations génétiques, utilisant depuis peu une technologie avancée de séquençage de l’ADN qui a rendu le processus moins laborieux et plus abordable.
Ce travail est récompensé. Récemment, en comparant des cousins atteints de la maladie de Parkinson, Dr Farrer et ses collègues ont découvert une mutation dans la protéine VPS35, une protéine participant au recyclage des protéines associées aux membranes cellulaires.
La différence avec la mutation de la protéine VPS35, c’est qu’il ne s’agit pas simplement d’un facteur de risque. « Elle constitue une cause très précise de la maladie de Parkinson, affirme Dr Farrer. Le changement d’un seul nucléotide engendre le changement d’un acide aminé dans une protéine isolée. Les membres d’une famille qui héritent de cette mutation développent le syndrome complexe appelé la maladie de Parkinson. C’est une découverte extraordinaire qui nous donne une base solide sur laquelle nous appuyer. » L’âge moyen de l’apparition du syndrome parkinsonien associé à la protéine VPS35 est de 55 ans comparativement à 60 ans pour la majorité des formes tardives de la maladie de Parkinson.
L’étude, publiée dans l’American Journal of Human Genetics en juillet 2011, a été validée par la publication, dans le même numéro, d’un résultat identique obtenu par un autre groupe distinct de chercheurs ayant utilisé des familles complètement différentes ailleurs dans le monde.
Dr Farrer souligne cependant que « la découverte d’un gène n’est que le début. Le plus important est de faire quelque chose d’utile de cette information ». Dr Farrer et son équipe de neuro scientifiques introduisent donc une protéine VPS35 mutante dans des organismes pour déterminer exactement ce qu’elle fait dans les cellules du cerveau. Ils veulent comprendre pourquoi les neurones de la région du cerveau, appelés substance noire, meurent dans les cas de maladie de Parkinson. « Les pistes que nous obtenons se traduisent en tests et en modèles que les compagnies pharmaceutiques utilisent pour les essais de médicaments », explique Dr Farrer.
Individuellement et en réseau, les découvertes génétiques majeures sur la maladie de Parkinson – gènes de l’alpha-synucléine, DJ-1, EIF4G1, LRRK2, Parkin, PINK1 et, maintenant, VPS35 – fournissent des cibles pour de nouveaux traitements qui devraient s’attaquer aux causes profondes de la maladie, et pas seulement aux symptômes. « C’est ce qu’il y a de merveilleux dans la génétique moléculaire, car elle donne à penser que nous pourrons stopper la maladie de Parkinson, voire en prévenir l’apparition et fournir les outils pour y arriver », avance Dr Farrer.
Pour de plus amples renseignements sur la recherche de pointe entreprise au Centre de recherche de neuro génétique appliquée de l’Université de la Colombie-Britannique, consultez le site Web www.can.ubc.ca.
Il y a 15 ans à peine, l’idée que la maladie de Parkinson puisse être d’origine génétique était considérée comme une hérésie. « Tous les manuels de médecine ou de neurologie affirmaient que la maladie de Parkinson était une maladie sporadique, qu’il n’existait pas de composante héréditaire », rappelle Dr Matthew Farrer, titulaire de la Chaire d’excellence en recherche du Canada sur la neuro génétique et les neurosciences translationnelles de l’Université de la Colombie-Britannique.
Ce point de vue change. Aujourd’hui, il est reconnu que près de 20 régions du génome humain contribuent à la maladie de Parkinson. « Dans sept de ces régions, des mutations de gènes particuliers ont été reconnues ségréger avec la maladie dans les familles et, par conséquent, peuvent annoncer la manifestation de la maladie chez certaines personnes, explique Dr Farrer. Nous avons tous dans notre génome quelque chose qui nous prédispose à une maladie ou à une autre. La maladie de Parkinson est un exemple parmi tant d’autres. »
Généticien moléculaire et neuro scientifique ayant un intérêt particulier pour la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy, Dr Farrer invite les personnes atteintes et les membres de familles qui ont des antécédents de la maladie de Parkinson à donner du sang et à fournir des renseignements cliniques de base et sur les antécédents familiaux. Il cartographie ensuite les mutations génétiques, utilisant depuis peu une technologie avancée de séquençage de l’ADN qui a rendu le processus moins laborieux et plus abordable.
Ce travail est récompensé. Récemment, en comparant des cousins atteints de la maladie de Parkinson, Dr Farrer et ses collègues ont découvert une mutation dans la protéine VPS35, une protéine participant au recyclage des protéines associées aux membranes cellulaires.
La différence avec la mutation de la protéine VPS35, c’est qu’il ne s’agit pas simplement d’un facteur de risque. « Elle constitue une cause très précise de la maladie de Parkinson, affirme Dr Farrer. Le changement d’un seul nucléotide engendre le changement d’un acide aminé dans une protéine isolée. Les membres d’une famille qui héritent de cette mutation développent le syndrome complexe appelé la maladie de Parkinson. C’est une découverte extraordinaire qui nous donne une base solide sur laquelle nous appuyer. » L’âge moyen de l’apparition du syndrome parkinsonien associé à la protéine VPS35 est de 55 ans comparativement à 60 ans pour la majorité des formes tardives de la maladie de Parkinson.
L’étude, publiée dans l’American Journal of Human Genetics en juillet 2011, a été validée par la publication, dans le même numéro, d’un résultat identique obtenu par un autre groupe distinct de chercheurs ayant utilisé des familles complètement différentes ailleurs dans le monde.
Dr Farrer souligne cependant que « la découverte d’un gène n’est que le début. Le plus important est de faire quelque chose d’utile de cette information ». Dr Farrer et son équipe de neuro scientifiques introduisent donc une protéine VPS35 mutante dans des organismes pour déterminer exactement ce qu’elle fait dans les cellules du cerveau. Ils veulent comprendre pourquoi les neurones de la région du cerveau, appelés substance noire, meurent dans les cas de maladie de Parkinson. « Les pistes que nous obtenons se traduisent en tests et en modèles que les compagnies pharmaceutiques utilisent pour les essais de médicaments », explique Dr Farrer.
Individuellement et en réseau, les découvertes génétiques majeures sur la maladie de Parkinson – gènes de l’alpha-synucléine, DJ-1, EIF4G1, LRRK2, Parkin, PINK1 et, maintenant, VPS35 – fournissent des cibles pour de nouveaux traitements qui devraient s’attaquer aux causes profondes de la maladie, et pas seulement aux symptômes. « C’est ce qu’il y a de merveilleux dans la génétique moléculaire, car elle donne à penser que nous pourrons stopper la maladie de Parkinson, voire en prévenir l’apparition et fournir les outils pour y arriver », avance Dr Farrer.
Pour de plus amples renseignements sur la recherche de pointe entreprise au Centre de recherche de neuro génétique appliquée de l’Université de la Colombie-Britannique, consultez le site Web www.can.ubc.ca.
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