L’état de la recherche clinique dans la maladie de Parkinson

Par le Professeur Pierre Pollak,

Chef du Service Neurologie des Hôpitaux Universitaires de Genève

 Les médicaments  (Réponses à des questions)

Comment prendre la dopa par rapport aux repas ?

Réponse : Il faut savoir quelle est l’influence du repas sur l’absorption de la dopa. La réponse n’a d’importance que chez les patients qui ont de très grandes fluctuations motrices et dont la motricité dépend de l’absorption de la L-dopa ; il faudra alors faire attention et on recommande de prendre la L-dopa en dehors des repas, souvent 30 minutes auparavant sous une forme d’absorption rapide et non à libération prolongée. Si, en revanche, comme lors des premières années de la maladie, les performances motrices sont constantes d’une heure à l’autre, cela n’a aucune importance. Si on prend en même temps de la nourriture et de la L-dopa, l’estomac se ferme, c’est son rôle, et la durée de la fermeture est proportionnelle à la quantité et à la composition du repas. Il faut qu’il y ait des sécrétions acides, qu’il y ait un début de digestion pour que le bol alimentaire soit libéré dans l’intestin. Avec un petit-déjeuner léger, une demi-heure suffit à l’ouverture de l’estomac. Mais avec un déjeuner copieux, l’estomac sera fermé pendant de nombreuses heures, et vous pouvez prendre tous les comprimés que vous voulez, ils ne seront absorbés qu’après l’ouverture du pylore… en fin d’après-midi, d’où une phase off sévère et prolongée. Une deuxième raison tient à la compétition du médicament avec les aliments. La L-dopa est une substance naturelle, c’est un acide aminé qui passe dans l’intestin ; il doit être absorbé au niveau de la barrière intestinale pour passer dans le sang ; il parviendra alors au cerveau… pour être transformé en dopamine. Or, le passage de la barrière intestinale est commun à tous les acides aminés ; il va donc y avoir une compétition entre la L-dopa et les autres acides aminés issus de l’alimentation. Si vous mangez beaucoup de protéines (qui sont un ensemble d’acides aminés), il y aura plus de compétition et une moindre absorption de la L-dopa. Chez 90 % des patients cela n’a pas d’importance ; chez les autres, dont la motricité dépend totalement de l’absorption, il faut prendre la dopa 20 ou 30 minutes avant de manger et manger peu à la fois. Il vaudra mieux faire 4 ou 5 petits repas dans la journée. Un grand repas bloquera l’absorption de la L-dopa.

Quels sont les symptômes moteurs qui ne réagissent pas à la dopa ?

Réponse : Ce sont les troubles axiaux : ils répondent favorablement dans un premier temps puis, chez certaines personnes, de moins en moins bien (comme la parole ou l’instabilité). Il est fréquent que lors des premières années de la maladie, sous traitement, on ne se rende pas compte que les organes articulatoires ou la marche sont aussi parkinsoniens… Après une dizaine d’années d’évolution de la maladie, la parole peut devenir difficile, entraînant une gêne sociale pour la communication. Le traitement neurochirurgical n’améliore en général pas la parole. Ainsi, même quand on prend la L-dopa, il y a moins de tremblements mais la parole n’est pas améliorée. Cela veut dire qu’il y a des lésions dans les neurones qui commandent les organes articulatoires et que ces lésions sont indépendantes de la dopamine – puisque la partie dopaminergique est traitée par la prise de médicament.

 Stimulation cérébrale profonde, pompe à apomorphine, Duodopa ®, quelles sont les indications des différentes techniques ?

Réponse : Les trois techniques s’adressent à des patients qui répondent à la L-dopa mais qui souffrent des complications motrices – fluctuations ou dyskinésies. Dans quel cas proposer un traitement plutôt qu’un autre ? Chaque thérapeutique a son profil : la chirurgie est très efficace sur un tremblement sévère ; l’apomorphine est un agoniste et peut donc donner des troubles psychiques, plus facilement que les autres (la L-dopa aussi en donne, mais très peu et très rarement) ; la Duodopa ®, on sait où on va, c’est de la L-dopa, mais en continu. Le choix se fait en fonction des symptômes de chaque patient et son avis est déterminant.

La chirurgie

 Cela fait 25 ans que l’on connaît la stimulation cérébrale profonde et nous allons fêter cette année les 20 ans de la stimulation du noyau subthalamique. Il s’agit de moduler dans le cerveau le réseau moteur responsable de la triade parkinsonienne (tremblements, akinésie, rigidité) et ainsi supprimer les décharges neuronales anormales. De multiples études ont confirmé que cette thérapeutique est efficace sur les complications motrices de la dopathérapie (fluctuations et dyskinésies) avec un niveau de risque raisonnable. Ce traitement permet d’économiser environ 60 % de la dose de médicaments. La stimulation marche au très long cours et c’est le miracle de cette thérapeutique. Mais elle n’empêche pas de vieillir et, si l’évolution de la maladie du patient comporte l’apparition d’autres symptômes que les troubles moteurs, la stimulation demeurera inefficace sur ces autres symptômes.

Une grande étude, appelée Earlystim, a eu lieu en France et en Allemagne. On a proposé à 250 patients soit une stimulation des noyaux subthalamiques, soit le meilleur traitement médical possible, cela au début des complications motrices (en moyenne un peu plus d’un an seulement après leur apparition). Cette étude montre très clairement, et seulement chez les patients opérés, une amélioration de la qualité de vie incluant les actes de la vie quotidienne, vie sociale, regard des autres… Une seule dimension n’a pas été améliorée, la parole ; cela reste un défi pour la recherche. La stimulation n’a pas fait mieux que les médicaments.

Question

 Quelles sont les complications de la chirurgie ?

Réponse : Il existe 1 % à 2 % de complications sévères en chirurgie, il s’agit essentiellement de saignement ou d’infection. C’est un taux relativement faible, mais dans le cerveau ces complications peuvent être graves – hématome, engourdissement d’une partie du corps, trouble de la parole… Il peut aussi y avoir une infection, le matériel implanté étant porteur de microbes ; il faut alors l’enlever, attendre la cicatrisation et réopérer…

 Le futur de la chirurgie comportera la recherche de la diminution des risques pour éviter les 1% à 2% de complications, miniaturiser et améliorer le matériel, le stimulateur, les électrodes. Aujourd’hui, des électrodes plus fines ou à champ variable pourraient être utilisées dans des cibles classiques ou nouvelles, pour traiter par exemple les patients atteints de troubles de la marche et de freezing. On cherche aussi à neuromoduler les réseaux cérébraux de façon différente, pas forcément continue mais à la demande et automatiquement, lorsque cela est utile. D’autres études sont en cours, chez l’animal, pour moduler de manière sélective certaines cellules, et non d’autres, alors qu’actuellement toutes les structures proches du contact utilisé sont stimulées.

 En conclusion, il est capital d’encourager la recherche, y compris et surtout la recherche fondamentale. Il faut comprendre pourquoi un sujet donné développe une maladie de Parkinson et comment les lésions neuronales apparaissent et se propagent. On sait que chaque patient a son type de maladie de Parkinson, car nous sommes tous différents, avec notre patrimoine génétique singulier et notre milieu de vie propre. Dans le domaine médicamenteux, il n’y aura pas à court terme de découverte comme la L-dopa, mais plusieurs médicaments vont arriver qui amélioreront le confort de vie des malades. La découverte de traitements influençant directement le cours évolutif de la maladie de Parkinson surviendra à une date encore inconnue. S’agira-t-il de vaccin ou de médicaments ? Ce qui est sûr, c’est la complexité des mécanismes responsables de la maladie, à laquelle répondra la complexité des approches thérapeutiques neuroprotectrices. Enfin, la stimulation cérébrale élargit ses indications. On sait qu’elle est efficace en opérant relativement tôt, et on recherche de nouvelles cibles pour améliorer les symptômes qui ont résisté jusqu’à présent aux autres thérapeutiques.